慶安宮主祀天上聖母,據〈慶安宮沿革誌〉之記載,善化慶安宮廟基原屬荷據時期西拉族之目加溜灣社,時值荷人為教化原住民,在今廟址之地創建教堂(另一說為「荷語教習所」)佈教並教化於民。明鄭時期,鄭成功復台親領何斌馬信、楊祥等將領,至目加溜灣社巡視撫番。
至明永曆27年(1673),台灣文獻始祖沈光文,寄寓社內教學行醫,當時廟址曾是沈光文教學之所。
清康熙24年(1685),台灣府令改建「文昌祠」於現址,分東西廊,主祀文昌帝君,內設學堂,以教育地方推行儒家教義為主。
嘉慶15年(1810),總理洪精義等倡首集議興建慶安宮於文昌祠址,由台南府天后宮乞靈天上聖母香火為前殿主神,並移營盤尾噍吧哖大武壠巡檢司衙內關聖帝君,並
並納赤山龍湖岩觀音佛祖、註生娘娘與五文昌星君等合祀後殿。
同治元年(1862),因嘉南地區大地震,廟宇倒圯,遂擴大規模重建。
至日時期,昭和17年(1942),日本當局實施皇民化運動,除神廢廟,當時新化郡守日人古川,奉令拆毀慶安宮,另築「北白川宮能久親灣裡街御遺跡所」暨紀念碑於此。
戰後,民國36年(1947),地方仕紳王鵠朱、陳茂坤,林清春,蘇建琳,陳瑞鐘等
發起重建慶安宮,同年落成,並迎媽祖神像安座。
民國50年(1961),興建後殿。
民國54年(1965),農曆八月舉行鎮殿媽祖開光大典,同月觀音佛祖、註生娘娘等神祗安座,十月關聖帝君入神腹,於十一月關聖帝君開光。
民國55年(1966)三月,媽祖前往台南市大天后宮進香遊行五街。
民國62年(1973),十月舉行祈安建教醮大典。
民國70年(1981),增建鐘、鼓樓於東西兩廂。
民國71年(1982),沈光文神像入祀慶安宮。
民國76年(1987),拆除後殿,進行重建,增建凌霄寶殿,至民國80年(1991)竣工,同年三月舉行安座大典。
民國87年(1998),受台南縣政府委託進行調查研究與修護規畫,於民國90年(2001) 修護工程開工,至民國92年(2003)峻工,舉行祈安慶成祭典。